Há vinte e dois anos, os irmãos Winchester (Sam e Dean) perderam a mãe graças a uma força estranha, demoníaca e sobrenatural. Na sequência deste acontecimento, o pai educou-os e ensinou-lhes tudo o que sabia sobre fenómenos paranormais e forças do mal existentes por todo o país… e ensinou-lhes também como acabar com estes demónios. O jovem Sam Winchester (Jared Padalecki) fez tudo o que lhe era possível para escapar à sua estranha e misteriosa família. Ao contrário do seu irmão mais velho Dean (Jensen Ackles), Sam rejeita a busca obsessiva do pai para descobrir a força maligna que, segundo ele, terá estado na origem da morte da sua esposa Mary, mãe dos dois rapazes.

Sam abandonou a casa onde viviam logo depois de terminar a escola secundária e foi para a universidade. Dean, por seu lado, optou por um caminho totalmente diferente e seguiu os passos do pai, passando a tomar conta do negócio de família. Mas quando Dean bate à porta da casa de Sam com a notícia do desaparecimento do pai, Sam não tem outro remédio senão deixar de lado os planos pessoais para se juntar ao irmão na procura pelo pai.